Trends in Molecular Medicine / Pharmacological Sciences 双刊精选

本文集收录了2020年发表于Trends in Molecular Medicine （TMM，IF 11.951）和Trends in Pharmacological Sciences（TIPS，IF 14.819）的优秀综述和观点文章。这两本期刊涵盖了人类疾病和相关疗法的最新发展和趋势。TMM侧重于人类生物学和病理学的概念和分子机制，及其对诊断和治疗的影响，从而链接“实验台和病床”；TIPS则关注药物发现和开发、基础和临床药理学、治疗方式，以及药物安全性和毒性。本文集所选文章涵盖了从传染病到自身免疫性疾病的多种疾病、从体内到体外的各种诊断方法，以及从抑制剂到细胞疗法等多种治疗策略。如果您在分子医学或药理学领域有任何最新的综述文章想法，请通过电子邮件[e-mail] 或 [e-mail]与我们联系。

线粒体自噬与神经保护

神经退行性疾病与年龄密切相关，且目前尚无法治愈。鉴于全球人口老龄化趋势，未来几十年患者人数将会激增，从而给医疗和社会经济带去挑战。我们迫切需要有效的治疗方法，而这取决于新的病因学机制。神经元通过线粒体自噬（mitophagy）这一高度进化保守的细胞过程有效清除受损的线粒体，在线粒体和代谢平衡、能量供给、神经元生存和健康方面发挥着根本作用。相反，线粒体自噬缺陷会导致受损线粒体的积累和细胞功能障碍，从而导致衰老和与年龄相关的神经退化。来自挪威奥斯陆大学临床分子生物学系和阿克尔舒斯大学医院的Evandro F. Fang团队讨论了线粒体自噬缺陷在这些疾病中的作用以及潜在的分子机制，并强调了基于新发现的线粒体自噬诱导策略的新型治疗方法。

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阿尔茨海默病的多靶点药物视角

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的病生理机制较为复杂，包括病变蛋白的聚集、神经传递受损、氧化应激增加或小胶质细胞介导的神经炎症。在寻找疾病治疗方法的过程中，仅针对这些与AD相关的单一亚病理机制的治疗方法还没有取得成功。因此，同时针对几种亚病理机制的多靶点药物（multi-target drugs，MTD）有望成为一种更好的治疗方法。但是MTD概念本身就存在局限性，而在MTD的设计和开发过程中往往这些局限性被忽视。来自捷克Hradec Kralove大学医院生物医学研究中心的Ondrej Soukup和Jan Korabecny团队概述了MTD方法，讨论了其在AD治疗方面的潜在缺陷，并提出了合理设计MTD从而使其对AD起效的若干思路。

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大麻素受体的结构和功能

大麻受体1型（Cannabinoid receptors type 1，CB1）和2型（Cannabinoid receptors type 2，CB2）在人体中广泛表达，对预防和治疗中枢神经系统和免疫系统功能障碍而言是很有吸引力的药物靶点。近来学界在大麻素受体及其与G蛋白的信号复合物的结构研究方面取得了突破，为配体与受体的相互作用、激活和信号传导机制提供了重要的分子基础，这将有助于下一代药物的设计和内生大麻素系统的精确调控。来自上海科技大学iHuman研究所和生命科学与技术学院的华甜和刘志杰团队概述了大麻素受体在不同功能状态下的结构特征和不同的配体结合模式，并讨论了未来应用于内分泌系统治疗的主要挑战和新策略。

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对μ-阿片受体G蛋白偏向激动的关键评估

有科学家提出，μ-阿片受体（μ-opioid receptor，MOPr）的G蛋白偏向激动剂是一类更好的阿片类镇痛剂。这种观点来源于一项基于β-arrestin2基因敲除小鼠的原始实验，但是近来一些研究无法重复出该原始实验的结果，而替代的遗传模型也不支持G蛋白偏向MOPr激动剂这一假说。此外，评估这些假定的偏向性配体受到了包括测定放大在内的一些因素的干扰。因此，目前的先导化合物在多大程度上算是机制新颖、极度偏向G蛋白的激动剂，以及有关β-arrestin2介导有害阿片类效应的基本假设，这些都是存疑的。为了成功推进该受体药物开发、改善现有阿片类镇痛剂，亟需解决这些挑战。

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进行性多发性硬化症：神经干细胞治疗的前景和局限性

现有经监管部门批准用于多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）治疗的多种改变病情的药物都无法防止中枢神经系统的炎症组织损伤，也没有一种药物能直接促进修复。因此，阻止和逆转进行性多发性硬化症（progressive MS, P-MS）相关缺陷持续积累的临床需求尚未得到满足。临床前研究显示，神经干细胞在移植到长期发炎的中枢神经系统后，能提供神经营养支持、抑制体内有害的宿主免疫反应。来自剑桥大学临床神经科学系和国家健康研究所生物医学研究中心的Stefano Pluchino团队讨论了神经干细胞移植用于治疗P-MS的前景，阐述了临床试验验证和正式使用指南的必要性，并对无良“诊所”向患者推销未经证实的疗法提出警告。

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间充质干细胞免疫调节的机制和治疗潜力

间充质干细胞/间质细胞是一种多能细胞，有望成为异体细胞治疗的最佳方式。间充质干细胞具备固有免疫调节特性、营养活性、高度的体外自我更新能力，并且可以很容易地通过细胞工程增强其免疫调节功能。间充质干细胞与免疫细胞和局部微环境因子直接接触，继而影响大多数免疫效应细胞的功能。既往研究已经证实，间充质干细胞主要通过分泌细胞因子来发挥免疫调节作用；然而，近期研究表明，凋亡和代谢失活的间充质干细胞仍有免疫调节潜力，其中调节性T细胞和单核细胞起着关键作用。来自哈佛医学院干细胞治疗和成像中心、布里格姆妇女医院神经外科以及哈佛大学干细胞研究所的Khalid Shah团队回顾了普通间充质干细胞和工程化间充质干细胞的免疫调节，并讨论了提升其临床应用潜力的相关策略。

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恶性胶质瘤的免疫治疗现状和发展方向

胶质瘤是最常见的颅内原发性恶性肿瘤，治疗方案有限，总体生存率低。而免疫疗法在各种癌症治疗方面的成功应用，促使了胶质瘤治疗领域类似疗法的发展，通过激活患者的免疫系统来消除胶质瘤。在这篇综述中，来自上海交通大学电子信息与电子工程学院纳米生物医学与工程研究所、第二军医大学附属长征医院上海神经外科研究所的金卫林和陈菊祥团队介绍了可用于治疗胶质瘤的各种免疫治疗方法，强调了当前临床试验所取得的成功和面临的挑战。此外，他们强调了多种临床因素对免疫治疗的影响，从而帮助优化个体化治疗方案。最后，他们还强调了一些新概念和技术，可用于设计新的免疫疗法或改进现有的免疫疗法。这些方法将为胶质瘤的治疗勾勒出一个新的蓝图。

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多发性硬化症与EB病毒：理论和新兴免疫疗法

专注于B细胞的多发性硬化症新疗法使整个多发硬化症群体感到兴奋。现在已知B细胞在疾病中发挥着重要作用，比如，有一种B细胞耗竭抗体对控制多发性硬化症高度有效，这就证明了这一点。病毒可能在多发性硬化症的发展中起作用，这种观点由来已久，主要因为有一些研究显示，B细胞嗜性Epstein-Barr病毒（EB病毒，又称人类疱疹第四型病毒）和疾病发生存在联系。目前科学家正在努力开发治疗多发性硬化症的抗病毒策略。尽管我们对多发性硬化症病因的理解仍不充分，但病毒在传播致病性免疫反应中的作用（如果有的话）值得关注。

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肠道微生物群：自身免疫疾病的新证据

自身免疫疾病的发病机制不仅归因于遗传易感性，还包括环境因素，其中，肠道微生物群紊乱已引起越来越多的关注。肠道微生物群的组成和功能变化在各种自身免疫疾病中都有报道，越来越多的证据表明，肠道微生物群紊乱与这些疾病的免疫发病机制有关。公认的机制包括异常的微生物易位、分子模拟以及局部和全身免疫失调。研究还提出了基于微生物群的分类模型和对自身免疫疾病患者的治疗干预措施。当前迫切需要对自身免疫疾病中微生物群与自体免疫的相互作用进行更多深入的机理研究，以探索新的、准确的诊断生物标志物，并开发针对具体疾病和患者的个性化治疗策略。

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蛇毒变异的原因和后果

蛇毒是各种毒素的混合物，不同的蛇种之间和蛇种内部的蛇毒都有很大的差异。这种变异性对世界上每年180万蛇咬伤患者的处理有严重影响。组学技术的进步使得毒素学家能够全面地描述蛇毒的组成，揭示支撑毒液变化的分子机制，并阐明随之而来的功能后果。在这篇综述中，来自英国利物浦热带医学院蛇咬伤研究和干预中心的Nicholas R. Casewell团队描述了这种机理过程如何引起一系列导致不同蛇咬伤疾病的毒素异构体，详细介绍了毒液成分的变化如何导致治疗失败，并概述了现有的一些相关治疗方法，这些疗法旨在克服毒液变化，为这种世界上最致命但也最被忽视的热带疾病提供下一代治疗方案。

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伤口愈合时的成纤维细胞异质性：临床转化障碍

近期研究表明，成纤维细胞具备高度的异质性，但目前为止，针对这种变化（品系、表型和可塑性）及其与人类生物学的相关性研究仍未取得充分进展。在这篇观点文章中，来自斯坦福大学医学院的Michael T. Longaker团队评论了学界最近在理解皮肤伤口愈合过程中成纤维细胞异质性方面所取得的突破，以及必须解决的开放性问题，以便将这些发现进行临床转化，从而尽量减少患者的疤痕。Michael T. Longaker团队强调，为了揭示纤维化的主要调节因素，需要建立更接近人类生物学的伤口愈合实验模型，并比较疤痕和再生表型。

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基于活性的诊断方法：一种新兴的疾病检测和监测模式

准确检测疾病和监测治疗反应的诊断方法对有效的临床管理至关重要。生物工程、化学生物学、分子生物学和计算机科学工具正在彼此融合，以指导诊断方法的设计，利用酶的活性来测量或生成疾病的生物标志物。来自MIT和哈佛医学院的Sangeeta N. Bhatia团队回顾了这些 “基于活性的诊断方法”（activity-based diagnostics，ABDx）的最新进展，以及它们在传染病和非传染性疾病中的应用。Sangeeta N. Bhatia团队强调了对疾病特异性催化活动作出反应以产生诊断读数的分子探针，以及使用酶作为其感觉和反应级联的工程组件的诊断方法。这些技术体现了如何将多个学科的技术与临床前验证相结合，使ABDx成为可能，并实现精准医疗的目标。

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无细胞DNA和细胞凋亡：死细胞中包含的活细胞信息

无细胞DNA（Cell-free DNA，cfDNA）正在逐渐发展成一种广泛使用的预后和预测生物标志物，特别是在肿瘤学中。然而，在cfDNA广泛应用于临床之后，人们对cfDNA释放的基本生物学才有了深刻的理解。有很多证据表明，cfDNA主要来自死亡（即凋亡）的细胞。然而，许多癌症研究表明，cfDNA中含有给定疗法获得性抗性的相关信息，而后者存在于活的、不断增殖的肿瘤亚克隆中。为了解释这一矛盾，来自奥地利格拉茨医科大学（Medical University of Graz）人类遗传学研究所、分子生物医学诊断和研究中心的Michael R. Speicher团队回顾了目前有关cfDNA释放的研究成果，特别是细胞凋亡和增殖之间的相互作用。Michael R. Speicher团队描述了如何将有关cfDNA生物学的进一步认识应用于新的治疗策略，以及这可能对患者诊疗产生的影响。

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走向临床：用于癌症分子成像的NIRF纳米探针

近红外荧光成像（near-IR fluorescence imaging，NIRFI）是一项非常有前途的技术，可以在精准医疗时代改善癌症治疗。通过与尖端的仿生技术相结合，近红外荧光成像的潜力可以得到极大的拓展。各种新型的NIRF纳米探针已经被开发了出来，以期最终解决尚未得到满足的医疗需求。来自中国科学院自动化研究所的田捷和来自斯坦福大学医学院放射科的程震团队介绍了有关NIRFI基本方面的最新突破，如长波长（1000-1700纳米）成像、以及使用新的方法（X射线、化学发光、放射性发光等）来激发新型纳米探针。短短20年内，关于NIRF纳米探针的研究已经转化为临床试验，也将进一步转化为癌症管理工具。

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是敌是友？G-四联体在抗癌策略中的作用

目前科研人员正在评估G-四联体（G-quadruplex，G4）作为抗癌药物的临床应用。继quarfloxin和AS1411这两个知名的案例之后，一些G4配体和适配体（aptamer）也进入了临床试验。在这篇综述中，来自葡萄牙贝拉内政大学（Universidade da Beira Interior）的Carla Cruz团队总结了使用G4核酸，特别是适配体和四联体靶向的配体，作为治疗工具（“朋友”，作为治疗性抗癌药物）和靶标（“敌人”，位于有害的癌细胞内）的最新成就和突破。Carla Cruz团队探讨了最近关于合成G4配体的研究，以发现抗癌治疗药物及其作用机制。此外，该团队还强调了化学和结构生物学方面的最新进展，这些进展使得设计特定的G4适配体作为新型抗癌药物成为可能。

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为RNA治疗铺路

如果治疗性RNA分子在给药后能成功到达目标细胞，那么它们在治疗疾病方面就具备很大潜力。然而，未经修饰的RNA分子会迅速被降解并从血液循环中清除。此外，它们的大尺寸和负电荷使它们难以通过细胞膜。因此，RNA治疗的难点在于如何将完整的RNA分子有效地递送到目标组织细胞内而不引起不良反应。来自以色列特拉维夫大学的Dan Peer团队概述了治疗性RNA递送的最新进展，并讨论了用RNA操纵细胞功能的广泛潜力。重点不仅在于递送策略的多样性，还在于RNA的多功能性及其广泛的适用性。考虑到核酸的模块化性质，这种广泛的适用性尤其有趣，一个最优的递送载体就可以促进RNA的众多临床应用。

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定制mRNA疫苗以平衡固有免疫和适应性免疫反应

mRNA疫苗平台具有许多优势，如多功能性、快速生产、诱导细胞和体液反应。此外，由于与模式识别受体的复杂互动，mRNA具有固有的佐剂特性。这种识别既可以有利于激活抗原呈递细胞，也可以通过间接阻断mRNA翻译而造成损害。为了解读这种杰纳斯效应（Janus effect），来自法国里昂第一大学的Bernard Verrier团队描述了由mRNA分子引发的不同固有免疫反应机制，以及从5′帽到poly-A尾的每个元素如何干扰固有免疫和适应性免疫反应；并强调了一些关键步骤，如生产、纯化和配制，这些步骤是进一步提高免疫反应质量、平衡固有免疫和适应性免疫的关键。

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靶向RIPK1/RIPK3的抑制剂：旧药和新药

受体相互作用蛋白激酶1（receptor-interacting protein kinase 1，RIPK1）的支架功能调节准生存信号和炎症基因表达，而其激酶活性同时介导细胞凋亡和坏死；后者涉及RIPK3激酶活性。RIPK1在支架和激酶功能之间的相互转换受（去）泛素化和（去）磷酸化的调节。RIPK1介导的细胞死亡导致上皮屏障的破坏和/或损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）、细胞因子和趋化因子的释放，从而促进炎症和退化性疾病。许多药物开发项目都以RIPK1为靶标，也有一些以RIPK3激酶活性为靶标。在本综述中，来自比利时根特大学生物医学分子生物学系的Peter Vandenabeele团队根据药物动力学的I型、II型和III型结合模式对现有的和新型的小分子药物进行分类，并讨论了它们在炎症性和退行性疾病实验模型中的适用性和治疗潜力。

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有关降解技术的新概念

传统的药物发现侧重于识别靶标蛋白的直接抑制剂。这通常依赖于可测量的生化读数和可访问的结合位点，这些位点的占用会影响靶标蛋白的功能。这些要求使许多致病蛋白不能成为“可药性”靶标，并被归类为“不可药性”蛋白。蛋白分解-靶向嵌合体（proteolysis-targeting chimera，PROTAC）技术为降解这些不可药性靶标提供了强大的工具，且已成为一种颇有前景的药物发现方法。但是PROTAC技术有一些局限性，而新的降解技术可能会大大拓宽可以利用细胞内第二条主要降解途径来选择性降解的靶标范围。来自复旦大学的鲁伯埙、丁澦和费义艳回顾了利用溶酶体降解途径的主要新兴技术，并讨论了其潜在应用和局限性。

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联合使用别构药物和正构药物以克服耐药性

历史上，大多数药物都是针对蛋白质的活性位点。耐药性的逐渐出现妨害了它们的治疗效果，给药物开发带来了挑战。别构药物（allosteric drug）和正构药物（orthosteric drug）的联合用药为规避耐药性提供了革命性的策略，因为针对拓扑学特性迥异的异构位点的药物可以恢复甚至增强正构药物的疗效。来自上海交通大学的张健和陆绍永团队全面回顾了这种联合治疗克服抗药性的最新成功案例，重点关注了其作用方式和基本结构机制，为这种颇有前景的方法提供了创新的见解，以应对顽固的耐药性问题并指导未来的临床治疗。

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